Wie stellt man sich den Erkrankungsprozess vor?

Bei paraneoplastischen Auslösern führt die ektope Expression neuronal restringierter Antigene im Kontext einer Inflammation zur Generierung von autoimmunen Plasmablasten und Plasmazellen sowie zytotoxischer CD8 T-Zellen (Abbildung 1 und 2). Das auslösende Agens im Falle der nicht-paraneoplastischen Fälle ist unbekannt. Beispielsweise können virale Infektionen eine Rolle bei der Entstehung der autoreaktiven B-Zellen spielen.[1] Auch Fälle einer post-vakzinösen NMDA-Rezeptor-AK-Enzephalitis sind beschrieben.[2] Die endgültige Entschlüsselung des Entstehungsmechanismus der idiopathischen Variante dieser Erkrankung steht jedoch noch aus.

Abbildung 1

Vermutete Immunpathogenese paraneoplastischer und nicht-paraneoplastischer anti-neuronaler Autoimmunität im ZNS (modifiziert nach [3]). Intrazelluläre (Gelbe Kreise) oder membranständige neuronale Antigene im ZNS (blaue Kreise). Professionelle antigen-präsentierende Zellen (APCs), naive antigen-spezifische B Zellen (BC), CD4+ T Zellen (CD4 TC), antikörper-sezernierenden Plasmazellen (PC), CD8+ Zellen (CD8 TC).

Abbildung 2

Pathophysiologie paraneoplastischer Erkrankungen (A) mit Autoantikörpern gegen intrazelluläre Antigene (B) oder neuronale Oberflächenantigene (C) (modifiziert nach [4]).

Autoimmunreaktionen gegen das zentrale Nervensystem können sich sowohl gegen intrazelluläre Antigene als auch gegen Oberflächenantigene richten. Zwar kommt es in beiden Fällen zur Produktion spezifischer Antikörper, jedoch kann der Autoantikörper die intrazellulären Antigene bei intakten Zellen nicht erreichen. Allerdings werden die Antigene Haupthistokompatibilitätskomplex-vermittelt auf der Oberfläche präsentiert, von zytotoxischen Lymphozyten erkannt und die betroffene Nervenzelle lysiert (Abbildung 2). Diese auch histologisch nachweisbare zelluläre Entzündungsreaktion führt zu Nervenzellschädigung und damit zu neurologischen Defiziten, die nur über die Plastizität des Gehirns kompensiert werden können. Beispiele hierfür sind viral-infektiöse Enzephalitiden, aber auch „klassische“ paraneoplastische Enzephalitiden.[5]

Anders stellt sich die Situation bei Enzephalitiden mit Autoantikörpern gegen neuronale Oberflächenantigene dar: Hier kommt es durch die Antikörper-Antigen-Interaktion auf der zugänglichen Oberfläche der Nervenzelle zu einer immunvermittelten Rezeptor-/Kanal- bzw. Synapsen-Funktionsstörung, die reversibel ist. Bei den NMDA-Rezeptor-AK-Enzephalitiden wird dies durch eine reversible Rezeptor-Internalisierung und damit Inaktivierung vermittelt [2] (Abbildung 2). Es kommt dabei nicht zur irreversiblen neuronalen Schädigung. Passenderweise zeigen die wenigen vorhandenen autoptischen Untersuchungen bei der NMDA-Rezeptor-AK-Enzephalitis keinen neuronalen Untergang, Komplement-Ablagerung oder entzündliche Infiltrate.[6] Das Fehlen struktureller, neuronaler Schädigung trägt möglicherweise zum guten Ansprechen auf eine Immunsuppression bei diesen Enzephalitiden bei. Der Pathomechanismus anderer autoimmuner Enzephalitiden mit Antikörpern gegen neuronale Oberflächenantigene ist weniger bekannt, möglicherweise spielt hier eine Interaktion mit AMPA Rezeptoren eine Rolle.[7]