CONNECT-GENERATE
Nationaler Forschungsverbund zur Erklärung, Kategorisierung und Behandlung autoimmuner Hirnentzündungen (Enzephalitiden) und verwandter Erkrankungen innerhalb des Deutschen Netzwerkes zur Erforschung autoimmuner Enzephalitiden (CONNECT-GENERATE)
Der nationale Forschungsverbund CONNECT-GENERATE hat die Verbesserung der Diagnostik und Behandlung von Menschen mit autoimmunen Enzephalitiden zum Ziel, einer seltenen aber behandelbaren Form der Hirnentzündung. Diese Ziele sollen erreicht werden durch 1) eine Intensivierung und Professionalisierung des nationalen Registers; 2) die strukturierte Vernetzung von nationalen und internationalen Biomaterialbanken; 3) die Integration von Forschungsprojekten zu genetischen Ursachen, bildgebenden Charakteristika, immunologischen Grundlagen und molekularen Netzwerkeffekten und 4) die Erforschung der Wirksamkeit Plasmazell-gezielter Therapeutika bei schweren Enzephalitiden. Erkenntnisse bei Diagnostik und Therapie Antikörper-assoziierter autoimmuner Enzephalitiden können möglicherweise modellhaft auch auf andere häufige und seltenere neuroimmunologische Erkrankungen – beispielsweise Untergruppen der Multiplen Sklerose oder der Neuromyelitis optica Spektrums Erkrankungen - übertragen werden.
Die Antragsteller sind Mitglieder des Deutschen Netzwerkes zur Erforschung Autoimmuner Enzephalitiden (GENERATE). Die Antragsteller und weitere Mitglieder des gemeinnützigen Vereins GENERATE e.V. konnten in den letzten Jahren einen wichtigen Beitrag zur nationalen Vernetzung von Behandlern und Forschern sowie Behandlern und Patienten leisten. Das Netzwerk bietet bereits jetzt regelmäßige Informationsbriefe, serverbasierte Register, pseudonymisierte klinische Daten und Biomaterialien für Forschungsprojekte und deren Koordination. Alle Mitantragsteller haben durch jahrelange Vorarbeiten und umfangreiche Vorpublikationen in internationalen Zeitschriften ihre Expertise in dem jeweiligen Bereich der Forschung unter Beweis stellen können.
Die folgenden GENERATE-Projekte wurden im Rahmen des CONNECT-GENERATE Forschungsverbundes vom BMFTR-Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR) im Zeitraum 2019-2025 gefördert.
Die Förderung des Forschungsverbundes CONNECT-GENERATE durch das Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR; Förderkennzeichen 01GM1908A) ist im November 2025 planmäßig ausgelaufen. Unabhängig vom Ende der finanziellen Förderung wird die enge Kooperation der beteiligten Partner innerhalb des GENERATE-Netzwerkes jedoch fortgesetzt, um die erreichten Strukturen weiter zu nutzen und den wissenschaftlichen sowie klinischen Austausch langfristig sicherzustellen.:
Förderkennzeichen des BMFTR: 01GM1908A
Phase 1
SP1) Verbesserung und Erweiterung des Registers des Deutschen Netzwerks für Forschung zur Autoimmunenzephalitis (IMPROVE-GENERATE).
Teilprojekt des BMFTR-geförderten CONNECT-GENERATE Konsortiums mit dem Ziel die Dateninfrastruktur und -qualität zu verbessern und Zwischenauswertungen aus der Datenbank vorzunehmen. Dieses Teilprojekt wird die vorhandene GENERATE-Registrierung. Es wird eine zugänglich, webbasiert, standardisiert, qualitätskontrolliert pseudonymisierte Patientendaten für Forscher des Konsortiums und anderer GENERATE-Mitglieder. Sie wird Daten an die Analyse von Inzidenz, klinischen Merkmalen prognostische Faktoren, Behandlungsreaktion und Langzeitergebnis von Patienten mit AE in Deutschland.
Leitung: Prof. Dr. Frank Leypoldt, Prof. Dr. med. Klaus-Peter Wandinger, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
SP2) Koordination und Weiterentwicklung der GENERATE-Datenbank (RE-GENERATE)
Dieses Teilprojekt organisiert und erweitert vorhandene Beispielsammlungen, Verarbeitung, Lagerung und schließlich Logistik von Blut, Zerebrospinalflüssigkeit und Gewebe-Biosampling innerhalb der GENERATE Netzwerk, um maximale Qualität und einfache, strukturierte Zugänglichkeit. Sie wird gemeinsame IT-Infrastruktur, Standardbetriebs-Verfahren und Governance-Strukturen, um die Forschung mit Biomaterialproben aus Patienten mit AE innerhalb des Netzwerks.
Leitung: PD Dr. Jan Lewerenz, Universitätsklinikum Ulm, Prof. Dr. med. Tania Kümpfel, Ludwig-Maximilians-Universität München, Prof. Dr. med. Klaus-Peter Wandinger, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Prof. Dr. med. Albert Becker, Universitätsklinikum Bonn
SP3) Aufklärung der genetischen Veranlagung bei Autoimmunenzephalitis.
Das GENERATE Netzwerk hat 2017/18 die erste genomweite Assoziationsstudie (GWAS) Antikörper-vermittelter Enzephalitiden der Subtypen NMDA und Lgi1 durchgeführt und publiziert (Müller et al. AnnNeurol (2018) 83:863:69). Dabei wurden in der sehr kleinen Stichprobe für den Subtyp Lgi1 neben einer sehr starken HLA-Assoziation weitere hoffnungsvolle Signale gefunden. Für den Subtyp NMDA wurde eine schwache Assoziation mit einem HLA-Haplotyp detektiert. Nun werden wir im Rahmen der BMFTR-Förderung eine zweite, wesentlich größere genomweite Assoziationsstudie durchführen.
Leitung: Prof. Dr. med. Gregor Kuhlenbäumer, Prof. Dr. Frank Leypoldt, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
SP4) Identifizierung der ersten Ereignisse bei Autoimmunenzephalitis: Plasmazellhandel und B-Zell-Rezeptor-Repertoire bei Autoimmunenzephalitis.
Dieses Teilprojekt nutzt eine etablierte Plattform, die rekombinante menschliche monoklonale Antikörper (rhuMAb) aus AE CSF und Blut der Patienten. Verwenden der nächsten Generation Sequenzierung, einzelne B-Zell-Klone im CSF kann zu peripherem Blut und anderen Fächer. Dieses Teilprojekt bietet rhuMab für Forschung, Diagnostik und B-Zellhandel über Fächer aufklären in AE als wichtiges pathogenes Ereignis und der Nutzen der B-Zell-Rezeptor-Repertoireanalyse als Biomarker der Therapiereaktion.
Leitung: PD Dr. Harald Prüß, Charité Berlin, Prof. Dr. med. Norbert Goebels, Universitätsklinikum Düsseldorf
SP5) Untersuchung von Mechanismen des neuronalen Netzwerks und Verhaltensstörungen bei Autoimmunenzephalitis.
Oberstes Ziel des Teilprojekts ist es, die pathologische Netzwerkfunktion bei Autoimmunenzephalitis aufzudecken, die durch Anti-NMDA-Rezeptor-Autoantikörper im zentralen Nervensystem induziert wird. Wir werden sezieren, wie pathogene, von Patienten abgeleitete IgG-Antikörper hemmende und exzitatorische Signalisierung in Hippocampus-Netzwerken beeinflussen, um Hinweise auf gezielte therapeutische Interventionen zu identifizieren.
Leitung: Prof. Dr. Christian Geis, Universitätsklinikum Jena
SP6) Visuelles Arbeitsgedächtnis bei anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis.
Rekurrente glutamaterge Neurotransmission am NMDA Rezeptor spielt eine entscheidende Rolle in der Aufrechterhaltung von Gedächtnisinhalten. Mittels funktionellem MRT wollen wir die gedächtnisbezogene Aktivierung während einer visuellen Arbeitsgedächtnisaufgabe bei Patient/innen mit anti-NMDAR Enzephalitis untersuchen.
Leitung: Prof. Dr. med. Carsten Finke, Dr. med. Michael Scheel, Charité Berlin, Prof. Dr. med. Thorsten Bartsch, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
SP7) Behandlung von AE: Eine multizentrische randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Bortezomib bei Patienten mit schwerer Autoimmunenzephalitis bei GENERATE (BOOST-GENERATE).
Multizentrische, randomisierte, kontrollierte und doppelblinde Studie, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Bortezomib bei Patienten mit schwerer autoimmuner Enzephalitis zu prüfen.
Leitung: Prof. Dr. Christian Geis, Prof. Dr. André Scherag, Universitätsklinikum Jena, PD Dr. Harald Prüß, Charité Berlin,
CONNECT-GENERATE Phase 2
SP1) Verbesserung und Erweiterung des Registers des Deutschen Netzwerks für Forschung zur Autoimmunenzephalitis (IMPROVE-GENERATE).
Die drei neuen Haupt Forschungsziele für die zweite Förderperiode (neben der Unterstützung laufenden Forschungsarbeiten und der Aufrechterhaltung der Infrastruktur und Qualitätssicherung) sind:
(1) Verbesserung der Forschungsdaten durch direkte Beiträge von Patient*innen sowie Verbesserung der Verbreitung von Ergebnissen und Studieninformationen direkt an Patient*innen. (2) Ausweitung der GENERATE Infrastruktur auf die Nachbardisziplinen Psychiatrie und Neuropädiatrie. (3) Fortsetzung der internationalen Vernetzung und gemeinsamen Forschung in Europa durch die Organisation internationaler Symposien und die Teilnahme an internationalen Leitlinien-Initiativen.
Leitung: Prof. Dr. Frank Leypoldt, Prof. Dr. med. Klaus-Peter Wandinger, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
SP2) Koordination und Weiterentwicklung der GENERATE-Datenbank (RE-GENERATE)
Ziel dieses Teilprojekts ist der Ausbau des Biomaterialbank (BMB)-Netzwerks
für Blut-, Liquor- und Gewebe-Biomaterialien (BM) von Autoimmun-Enzephalitis
(AE) Patient*innen innerhalb von GENERATE zu erweitern, um eine ausreichende Anzahl von Forschungsprojekte, insbesondere von zellulärem BM, zu erreichen, um eine maximale Qualität und leichte Zugänglichkeit zu gewährleisten. Diese BM sollen für die Forschung bereitgestellt werden, um diagnostische Tests zu verbessern und Einblicke in die Pathophysiologie von AEs zu gewinnen.
Leitung: PD Dr. Jan Lewerenz, Universitätsklinikum Ulm, Prof. Dr. med. Tania Kümpfel, Ludwig-Maximilians-Universität München, Prof. Dr. med. Albert Becker, Universitätsklinikum Bonn, Prof. Dr. med. Brigitte Wildemann, Universität Heidelberg
SP3) Aufklärung der genetischen Veranlagung bei Autoimmunenzephalitis.
In der ersten Finanzierungsphase haben wir Daten von Patient*innen mit
Autoimmun-Enzephalitis (AE) gesammelt und erfolgreich genomweite Assoziationsstudien für die drei wichtige Subtypen von Autoantikörpern (NMDAR, LGl1 und GAD65) durchgeführt, In dieser zweiten Förderungsperiode werden wir die genetischen Erkenntnisse durch Finemapping der identifizierten GWAS-Loci, unter Einbeziehung seltener Varianten vertiefen.
Leitung: Prof. Dr. med. Gregor Kuhlenbäumer, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, PD Dr. med. Nico Melzer Universitätsklinikum Düsseldorf
SP4: Identifizierung neuer Autoantikörper bei autoimmuner Enzephalitis und Bestimmung von Ziel-Epitopen und funktionellen Auswirkungen
Dieses Teilprojekt nutzt eine etablierte Plattform, die rekombinante menschliche monoklonale Antikörper (rhuMAb) aus AE CSF und Blut der Patient*innen. Verwenden der nächsten Generation Sequenzierung, einzelne B-Zell-Klone im CSF kann zu peripherem Blut und anderen Fächer. Dieses Teilprojekt bietet rhuMab für Forschung, Diagnostik und B-Zellhandel über Fächer aufklären in AE als wichtiges pathogenes Ereignis und der Nutzen der B-Zell-Rezeptor-Repertoireanalyse als Biomarker der Therapiereaktion.
Leitung: PD Dr. Harald Prüss, Charité Berlin
SP5: Modulierung der Dysfunktion neuronaler Netze bei Autoimmun-Enzephalitis
Oberstes Ziel des Teilprojekts ist es, die pathologische Netzwerkfunktion bei Autoimmunenzephalitis aufzudecken, die durch Anti-NMDA-Rezeptor-Autoantikörper im zentralen Nervensystem induziert wird. Basierend auf der Pathophysiologie der Krankheit möchten wir durch unsere Forschung erste präklinische Daten zu zielgerichteten Therapien erhalten, die zusätzlich zur Immuntherapie eingesetzt werden können. Diese Experimente mit NMDAR ab lassen sich auch auf andere Subtypen der Autoimmunenzephalitis mit anderer Antikörperspezifität übertragen.
Leitung: Prof. Dr. Christian Geis, Universitätsklinikum Jena
SP6: Quantitative MRI-Analyse und Überschneidungen mit demyelinisierenden Erkrankungen bei Autoimmun-Enzephalitis
Eine quantitative MRT, die absolute Messwerte liefert, und zuverlässig zwischen verschiedenen Standorten verglichen werden kann, kann die Vergleichbarkeit der vorliegenden klinischen MRT-Daten erhöhen. Wir haben daher ein klinisches Erfassungsprotokoll entwickelt, das an allen CONNECT-Standorten eingesetzt werden kann. Darüber hinaus soll das neu entwickelte sT1w/T2w-Verhältnis verwendet werden, das eine zuverlässige Schätzung des Myelin-Gehalts und der Schädigung der weißen Substanz auf der Grundlage von T1- und T2-Scans der klinischen Routine ermöglicht. Mit diesen Techniken können, die strukturellen Hirnschädigung von NMDAR-Enzephalitis-Patien*innenn genauer beurteilt werden.
Leitung: Prof. Dr. med. Carsten Finke, Dr. med. Stefan Hetzer, Charité Berlin
