CONNECT-GENERATE
Nationaler Forschungsverbund zur Erklärung, Kategorisierung und Behandlung autoimmuner Hirnentzündungen (Enzephalitiden) und verwandter Erkrankungen innerhalb des Deutschen Netzwerkes zur Erforschung autoimmuner Enzephalitiden (CONNECT-GENERATE)
Der nationale Forschungsverbund CONNECT-GENERATE hat die Verbesserung der Diagnostik und Behandlung von Menschen mit autoimmunen Enzephalitiden zum Ziel, einer seltenen aber behandelbaren Form der Hirnentzündung. Diese Ziele sollen erreicht werden durch 1) eine Intensivierung und Professionalisierung des nationalen Registers; 2) die strukturierte Vernetzung von nationalen und internationalen Biomaterialbanken; 3) die Integration von Forschungsprojekten zu genetischen Ursachen, bildgebenden Charakteristika, immunologischen Grundlagen und molekularen Netzwerkeffekten und 4) die Erforschung der Wirksamkeit Plasmazell-gezielter Therapeutika bei schweren Enzephalitiden. Erkenntnisse bei Diagnostik und Therapie Antikörper-assoziierter autoimmuner Enzephalitiden können möglicherweise modellhaft auch auf andere häufige und seltenere neuroimmunologische Erkrankungen – beispielsweise Untergruppen der Multiplen Sklerose oder der Neuromyelitis optica Spektrums Erkrankungen - übertragen werden.
Die Antragsteller sind Mitglieder des Deutschen Netzwerkes zur Erforschung Autoimmuner Enzephalitiden (GENERATE). Die Antragsteller und weitere Mitglieder des gemeinnützigen Vereins GENERATE e.V. konnten in den letzten Jahren einen wichtigen Beitrag zur nationalen Vernetzung von Behandlern und Forschern sowie Behandlern und Patienten leisten. Das Netzwerk bietet bereits jetzt regelmäßige Informationsbriefe, serverbasierte Register, pseudonymisierte klinische Daten und Biomaterialien für Forschungsprojekte und deren Koordination. Alle Mitantragsteller haben durch jahrelange Vorarbeiten und umfangreiche Vorpublikationen in internationalen Zeitschriften ihre Expertise in dem jeweiligen Bereich der Forschung unter Beweis stellen können.
Die folgenden GENERATE-Projekte werden im Rahmen des CONNECT-GENERATE Forschungsverbundes vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert:
Förderkennzeichen des BMBF: 01GM1908A
SP1) Verbesserung und Erweiterung des Registers des Deutschen Netzwerks für Forschung zur Autoimmunenzephalitis (IMPROVE-GENERATE).
Teilprojekt des BMBF-geförderten CONNECT-GENERATE Konsortiums mit dem Ziel die Dateninfrastruktur und -qualität zu verbessern und Zwischenauswertungen aus der Datenbank vorzunehmen. Dieses Teilprojekt wird die vorhandene GENERATE-Registrierung. Es wird eine zugänglich, webbasiert, standardisiert, qualitätskontrolliert
pseudonymisierte Patientendaten für Forscher des Konsortiums und anderer GENERATE-Mitglieder. Sie wird Daten an die Analyse von Inzidenz, klinischen Merkmalen
prognostische Faktoren, Behandlungsreaktion und Langzeitergebnis von Patienten mit AE in Deutschland.
Leitung: PD Dr. med. Frank Leypoldt, Prof. Dr. med. Klaus-Peter Wandinger, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
SP2) Koordination und Weiterentwicklung der GENERATE-Datenbank (RE-GENERATE)
Dieses Teilprojekt organisiert und erweitert vorhandene Beispielsammlungen, Verarbeitung, Lagerung und schließlich Logistik von Blut, Zerebrospinalflüssigkeit
und Gewebe-Biosampling innerhalb der GENERATE Netzwerk, um maximale Qualität und einfache, strukturierte Zugänglichkeit. Sie wird gemeinsame
IT-Infrastruktur, Standardbetriebs-Verfahren und Governance-Strukturen, um die Forschung mit Biomaterialproben aus Patienten mit AE innerhalb des Netzwerks.
Leitung: PD Dr. Jan Lewerenz, Universitätsklinikum Ulm, Prof. Dr. med. Tania Kümpfel, Ludwig-Maximilians-Universität München, Prof. Dr. med. Klaus-Peter Wandinger, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Prof. Dr. med. Albert Becker, Universitätsklinikum Bonn
SP3) Aufklärung der genetischen Veranlagung bei Autoimmunenzephalitis.
Das GENERATE Netzwerk hat 2017/18 die erste genomweite Assoziationsstudie (GWAS) Antikörper-vermittelter Enzephalitiden der Subtypen NMDA und Lgi1 durchgeführt und publiziert (Müller et al. AnnNeurol (2018) 83:863:69). Dabei wurden in der sehr kleinen Stichprobe für den Subtyp Lgi1 neben einer sehr starken HLA-Assoziation weitere hoffnungsvolle Signale gefunden. Für den Subtyp NMDA wurde eine schwache Assoziation mit einem HLA-Haplotyp detektiert. Nun werden wir im Rahmen der BMBF-Förderung eine zweite, wesentlich größere genomweite Assoziationsstudie durchführen.
Leitung: Prof. Dr. med. Gregor Kuhlenbäumer, PD Dr. med. Frank Leypoldt, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
SP4) Identifizierung der ersten Ereignisse bei Autoimmunenzephalitis: Plasmazellhandel und B-Zell-Rezeptor-Repertoire bei Autoimmunenzephalitis.
Dieses Teilprojekt nutzt eine etablierte Plattform, die rekombinante menschliche monoklonale Antikörper (rhuMAb) aus AE CSF und Blut der Patienten. Verwenden der nächsten Generation Sequenzierung, einzelne B-Zell-Klone im CSF kann zu peripherem Blut und anderen Fächer. Dieses Teilprojekt bietet rhuMab für Forschung, Diagnostik und B-Zellhandel über Fächer aufklären in AE als wichtiges pathogenes Ereignis und der Nutzen der B-Zell-Rezeptor-Repertoireanalyse als Biomarker der Therapiereaktion.
Leitung: PD Dr. Harald Prüß, Charité Berlin, Prof. Dr. med. Norbert Goebels, Universitätsklinikum Düsseldorf
SP5) Untersuchung von Mechanismen des neuronalen Netzwerks und Verhaltensstörungen bei Autoimmunenzephalitis.
Oberstes Ziel des Teilprojekts ist es, die pathologische Netzwerkfunktion bei Autoimmunenzephalitis aufzudecken, die durch Anti-NMDA-Rezeptor-Autoantikörper im zentralen Nervensystem induziert wird. Wir werden sezieren, wie pathogene, von Patienten abgeleitete IgG-Antikörper hemmende und exzitatorische Signalisierung in Hippocampus-Netzwerken beeinflussen, um Hinweise auf gezielte therapeutische Interventionen zu identifizieren.
Leitung: Prof. Dr. Christian Geis, Universitätsklinikum Jena
SP6) Visuelles Arbeitsgedächtnis bei anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis.
Rekurrente glutamaterge Neurotransmission am NMDA Rezeptor spielt eine entscheidende Rolle in der Aufrechterhaltung von Gedächtnisinhalten. Mittels funktionellem MRT wollen wir die gedächtnisbezogene Aktivierung während einer visuellen Arbeitsgedächtnisaufgabe bei Patient/innen mit anti-NMDAR Enzephalitis untersuchen.
Leitung: Prof. Dr. med. Carsten Finke, Dr. med. Michael Scheel, Charité Berlin, Prof. Dr. med. Thorsten Bartsch, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
SP7) Behandlung von AE: Eine multizentrische randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Bortezomib bei Patienten mit schwerer Autoimmunenzephalitis bei GENERATE (BOOST-GENERATE).
Multizentrische, randomisierte, kontrollierte und doppelblinde Studie, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Bortezomib bei Patienten mit schwerer autoimmuner Enzephalitis zu prüfen.
Leitung: Prof. Dr. Christian Geis, Prof. Dr. André Scherag, Universitätsklinikum Jena, PD Dr. Harald Prüß, Charité Berlin,
