CONNECT-GENERATE
Nationaler Forschungsverbund zur Erklärung, Kategorisierung und Behandlung autoimmuner Hirnentzündungen (Enzephalitiden) und verwandter Erkrankungen innerhalb des Deutschen Netzwerkes zur Erforschung autoimmuner Enzephalitiden (CONNECT-GENERATE)
Der nationale Forschungsverbund CONNECT-GENERATE hat die Verbesserung der Diagnostik und Behandlung von Menschen mit autoimmunen Enzephalitiden zum Ziel, einer seltenen aber behandelbaren Form der Hirnentzündung. Diese Ziele sollen erreicht werden durch 1) eine Intensivierung und Professionalisierung des nationalen Registers; 2) die strukturierte Vernetzung von nationalen und internationalen Biomaterialbanken; 3) die Integration von Forschungsprojekten zu genetischen Ursachen, bildgebenden Charakteristika, immunologischen Grundlagen und molekularen Netzwerkeffekten und 4) die Erforschung der Wirksamkeit Plasmazell-gezielter Therapeutika bei schweren Enzephalitiden. Erkenntnisse bei Diagnostik und Therapie Antikörper-assoziierter autoimmuner Enzephalitiden können möglicherweise modellhaft auch auf andere häufige und seltenere neuroimmunologische Erkrankungen – beispielsweise Untergruppen der Multiplen Sklerose oder der Neuromyelitis optica Spektrums Erkrankungen - übertragen werden.
Die Antragsteller sind Mitglieder des Deutschen Netzwerkes zur Erforschung Autoimmuner Enzephalitiden (GENERATE). Die Antragsteller und weitere Mitglieder des gemeinnützigen Vereins GENERATE e.V. konnten in den letzten Jahren einen wichtigen Beitrag zur nationalen Vernetzung von Behandlern und Forschern sowie Behandlern und Patienten leisten. Das Netzwerk bietet bereits jetzt regelmäßige Informationsbriefe, serverbasierte Register, pseudonymisierte klinische Daten und Biomaterialien für Forschungsprojekte und deren Koordination. Alle Mitantragsteller haben durch jahrelange Vorarbeiten und umfangreiche Vorpublikationen in internationalen Zeitschriften ihre Expertise in dem jeweiligen Bereich der Forschung unter Beweis stellen können.
Die folgenden GENERATE-Projekte werden im Rahmen des CONNECT-GENERATE Forschungsverbundes vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert:
Förderkennzeichen des BMBF: 01GM1908
CONNECT-GENERATE Phase 2
SP1) Verbesserung und Erweiterung des Registers des Deutschen Netzwerks für Forschung zur Autoimmunenzephalitis (IMPROVE-GENERATE).
Die drei neuen Haupt Forschungsziele für die zweite Förderperiode (neben der Unterstützung laufenden Forschungsarbeiten und der Aufrechterhaltung der Infrastruktur und Qualitätssicherung) sind:
(1) Verbesserung der Forschungsdaten durch direkte Beiträge von Patient*innen sowie Verbesserung der Verbreitung von Ergebnissen und Studieninformationen direkt an Patient*innen. (2) Ausweitung der GENERATE Infrastruktur auf die Nachbardisziplinen Psychiatrie und Neuropädiatrie. (3) Fortsetzung der internationalen Vernetzung und gemeinsamen Forschung in Europa durch die Organisation internationaler Symposien und die Teilnahme an internationalen Leitlinien-Initiativen.
Leitung: PD Dr. med. Frank Leypoldt, Prof. Dr. med. Klaus-Peter Wandinger, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
SP2) Koordination und Weiterentwicklung der GENERATE-Datenbank (RE-GENERATE)
Ziel dieses Teilprojekts ist der Ausbau des Biomaterialbank (BMB)-Netzwerks
für Blut-, Liquor- und Gewebe-Biomaterialien (BM) von Autoimmun-Enzephalitis
(AE) Patient*innen innerhalb von GENERATE zu erweitern, um eine ausreichende Anzahl von Forschungsprojekte, insbesondere von zellulärem BM, zu erreichen, um eine maximale Qualität und leichte Zugänglichkeit zu gewährleisten. Diese BM sollen für die Forschung bereitgestellt werden, um diagnostische Tests zu verbessern und Einblicke in die Pathophysiologie von AEs zu gewinnen.
Leitung: PD Dr. Jan Lewerenz, Universitätsklinikum Ulm, Prof. Dr. med. Tania Kümpfel, Ludwig-Maximilians-Universität München, Prof. Dr. med. Albert Becker, Universitätsklinikum Bonn, Prof. Dr. med. Brigitte Wildemann, Universität Heidelberg
SP3) Aufklärung der genetischen Veranlagung bei Autoimmunenzephalitis.
In der ersten Finanzierungsphase haben wir Daten von Patient*innen mit
Autoimmun-Enzephalitis (AE) gesammelt und erfolgreich genomweite Assoziationsstudien für die drei wichtige Subtypen von Autoantikörpern (NMDAR, LGl1 und GAD65) durchgeführt, In dieser zweiten Förderungsperiode werden wir die genetischen Erkenntnisse durch Finemapping der identifizierten GWAS-Loci, unter Einbeziehung seltener Varianten vertiefen.
Leitung: Prof. Dr. med. Gregor Kuhlenbäumer, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, PD Dr. med. Nico Melzer Universitätsklinikum Düsseldorf
SP4: Identifizierung neuer Autoantikörper bei autoimmuner Enzephalitis und Bestimmung von Ziel-Epitopen und funktionellen Auswirkungen
Dieses Teilprojekt nutzt eine etablierte Plattform, die rekombinante menschliche monoklonale Antikörper (rhuMAb) aus AE CSF und Blut der Patient*innen. Verwenden der nächsten Generation Sequenzierung, einzelne B-Zell-Klone im CSF kann zu peripherem Blut und anderen Fächer. Dieses Teilprojekt bietet rhuMab für Forschung, Diagnostik und B-Zellhandel über Fächer aufklären in AE als wichtiges pathogenes Ereignis und der Nutzen der B-Zell-Rezeptor-Repertoireanalyse als Biomarker der Therapiereaktion.
Leitung: PD Dr. Harald Prüss, Charité Berlin
SP5: Modulierung der Dysfunktion neuronaler Netze bei Autoimmun-Enzephalitis
Oberstes Ziel des Teilprojekts ist es, die pathologische Netzwerkfunktion bei Autoimmunenzephalitis aufzudecken, die durch Anti-NMDA-Rezeptor-Autoantikörper im zentralen Nervensystem induziert wird. Basierend auf der Pathophysiologie der Krankheit möchten wir durch unsere Forschung erste präklinische Daten zu zielgerichteten Therapien erhalten, die zusätzlich zur Immuntherapie eingesetzt werden können. Diese Experimente mit NMDAR ab lassen sich auch auf andere Subtypen der Autoimmunenzephalitis mit anderer Antikörperspezifität übertragen.
Leitung: Prof. Dr. Christian Geis, Universitätsklinikum Jena
SP6: Quantitative MRI-Analyse und Überschneidungen mit demyelinisierenden Erkrankungen bei Autoimmun-Enzephalitis
Eine quantitative MRT, die absolute Messwerte liefert, und zuverlässig zwischen verschiedenen Standorten verglichen werden kann, kann die Vergleichbarkeit der vorliegenden klinischen MRT-Daten erhöhen. Wir haben daher ein klinisches Erfassungsprotokoll entwickelt, das an allen CONNECT-Standorten eingesetzt werden kann. Darüber hinaus soll das neu entwickelte sT1w/T2w-Verhältnis verwendet werden, das eine zuverlässige Schätzung des Myelin-Gehalts und der Schädigung der weißen Substanz auf der Grundlage von T1- und T2-Scans der klinischen Routine ermöglicht. Mit diesen Techniken können, die strukturellen Hirnschädigung von NMDAR-Enzephalitis-Patien*innenn genauer beurteilt werden.
Leitung: Prof. Dr. med. Carsten Finke, Dr. med. Stefan Hetzer, Charité Berlin
